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      廣東逸舒制藥股份有限公司
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      鹽酸左氧氟沙星膠囊

      鹽酸左氧氟沙星膠囊
      • 產品介紹

      警告:

        在所有年齡組中,氟喹諾酮類藥物,包括鹽酸左氧氟沙星可導致肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。在通常為60歲以上的老年患者、接受糖皮質激素治療的患者和接受腎移植、心臟移植的患者中,這個風險進一步增加。

        氟喹諾酮類藥物,包括鹽酸左氧氟沙星可使重癥肌無力患者的肌無力惡化。應避免已知重癥肌無力史的患者使用鹽酸左氧氟沙星。

      【藥品名稱】

          通用名:鹽酸左氧氟沙星膠囊

          英文名:Levofloxacin Hydrochloride Capsules

        漢語拼音:Yansuan  Zuoyangfushaxing Jiaonang

      【成份】

        本品主要成份為鹽酸左氧氟沙星,其化學名稱為:(—)—(S)—3-甲基—9—2,3—二氫—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并[1,2,3—de] —[1,4]苯并噁嗪—6—羧酸鹽酸鹽—水合物。

          其結構式為:

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        分子式:C18 H20 FN3 O4·HCI·H 2O

        分子量:415.85

      【性狀】

        本品為硬膠囊。內容物為類白色或淡黃色粉末或顆粒。

      【適應癥】

        為減少耐藥菌的產生,保證鹽酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性,左氧氟沙星只用于治療或預防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時,應考慮細菌培養和藥敏試驗的結果。如果沒有這此試驗的數據做參考,則應根據當地流行病毒學和病原菌敏感性進行經驗性治療。

        在治療前應進行細菌培養和藥敏試驗以分離并鑒定感染病原菌,確定其對鹽酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結果之前可以先使用左氧氟沙星進行治療,得到檢驗結果之后再選擇適當的治療方法。

        與此類中的其他藥物相同,使用鹽酸左氧氟沙星進行治療時,銅綠假單胞菌的某些菌株可以很快產生耐藥性。在治療期間應定期進行細菌培養和藥敏試驗以掌握病原菌是否對抗菌藥物持續敏感,并在細菌出現耐藥性后及時發現。

        鹽酸左氧氟沙星口服制劑和注射劑可用于治療成年人(≥18歲)由下列細菌的敏感株所引起的下列輕、中、重度感染。如靜脈滴注對患者更為有利時(如患者不能耐受口服給藥等)可使用鹽酸左氧氟沙星注射液。

      1.     醫院獲得性肺炎

        治療由對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、粘質沙雷氏菌、大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌引起的醫院獲得性肺炎。同時應根據臨床需要采取其他輔助治療措施。如果已證明或懷疑是銅綠假單胞菌感染,建議聯合應用抗假單胞菌β-內酰胺類藥物進行治療。

      2.     社區獲得性肺炎

        7~14天治療方案:治療由對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP*)]、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌、卡他莫拉菌、肺炎衣原體、肺炎軍團菌或肺炎支原體引起的社區獲得性肺炎。

        注:MDRSP(多重耐藥性肺炎鏈球菌)指對下列兩種或多種抗菌藥物耐藥的菌株:青霉素(MIC≥2μg/mL),二代頭胞菌素(如頭孢呋辛)、大環內酯類、四環素及甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑。

        5天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體引起的社區獲得性肺炎。

      3.     急性細菌性鼻竇炎

        5天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌引起的急性細菌性鼻竇炎。

        10~14天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌引起的急性細菌性鼻竇炎。

      4.     慢性支氣管炎的急性細菌性發作

        治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜因桿菌、副流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌引導起的慢性支氣管炎的急性細菌性發作。

      5.     復雜性皮膚及皮膚結構感染

        治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、化膿性鏈球菌或奇異變形桿菌引起的復雜性皮膚及皮膚結構感染。

      6.     非復雜性皮膚及皮膚軟組織感染

        治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起的非復雜性皮膚及皮膚結構感染(輕度至中度),包括膿腫、蜂窩織炎、癤、膿皰病、膿皮病、傷口感染。

      7.     慢性細菌性前列腺炎

        治療由大腸埃希菌、糞腸球菌或甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌引起的慢性細菌性前列腺炎。

      8.     復雜性尿路感染

        5天治療方案:治療由大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌或奇異變形桿菌引起的復雜性尿路感染。

        10天治療方案:治療由糞腸球菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌、奇異變形桿菌或銅綠假單胞菌引起的復雜性尿路感染(輕度至中度)。

      9.     急性腎盂腎炎

        5天治療方案:治療由大腸埃希菌引起的急性腎盂腎炎,包括合并菌血癥的病名。

        10天治療方案:治療由大腸埃希菌引起的急性腎盂腎炎,包括合并菌血癥的病名。

      10.   非復雜性尿路感染:

        治療由大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌或腐生葡萄球菌引起的非復雜性尿路感染(輕度至中度)。

      11.   吸入性炭疽(暴露后)

        適用于吸入性炭疽(暴露后)的治療,在暴露于炭疽桿菌噴霧之后減少疾病的發生或減緩疾病的進展。左氧氟沙星的有效性基于人體的血漿濃度這一替代終點來預測臨床療效。

        左氧氟沙星對炭疽吸入暴露后的預防作用尚未對人體進行試驗。成人中超過28天療程治療的左氧氟沙星的安全性尚未研究。僅在獲益大于風險時,才能使用左氧氟沙星長期治療。

      【規格】0.1g、0.2g、0.25g(以C18H20FN3O4計)。

      【用法用量】

        鹽酸左氧氟沙星口服制劑和注射劑用于上述感染性疾?。ㄔ斠娺m應癥)的治療,通用的用法用量如下所示,但必須結合疾病嚴重程度由臨床醫生最終確定。

      1.     劑量和給藥方法

      (1) 腎功能正?;颊咧械膭┝?/span>

        鹽酸左氧氟沙星口服制劑的常用劑量為250mg或750mg,每24小時口服一次。根據感染情況按照下表(表1)所示服用。

        鹽酸左氧氟沙星注射劑的常用劑量為250mg或500mg,緩慢滴注,滴注時間不少于60分鐘,每24小時靜滴一次;或750mg,緩慢滴注,時間不少于90分鐘,每24小時靜滴一次。根據感染情況按照表1所示使用。

        肌酐清除率≥50mL/min時不需調整用量。肌酐清除率<50mL/min時,需調整用量。

      表1:腎功能正?;颊咧械膭┝浚◆宄省?0mL/min)

      感 染 類 型

      24小時劑量

      療程(天)

      醫院內肺炎

      750mg

      7~14

      社區獲得性肺炎3

      500mg

      7~14

      社區獲得性肺炎4

      500mg

      5

      急性細菌性鼻竇炎

      750mg

      5

      500mg

      10~14

      慢性支氣管炎的急性細菌性加重

      500mg

      7

      復雜性皮膚及皮膚軟組織感染(cSSSI

      750mg

      7~14

      非復雜性皮膚及皮膚軟組織感染(uSSSI

      500mg

      7-10

      慢性細菌性前列腺炎

      500mg

      28

      復雜性尿路感染(cUTI)急性腎盂腎炎(AP5

      750mg

      5

      復雜性尿路感染(cUTI)急性腎盂腎炎(AP6

      250mg

      10

      非復雜性尿路感染

      250mg

      3

      吸入性炭疽(暴露后),成年和兒科患者>50kg和≥6個月7、8

      兒科患者<50kg和≥6個月7、8

      500mg

      參見下表(表2

      608

      608

        注:①由特定病原造成(參見適應癥)。

         ?、卺t師可以根據自己的判斷采用連續治療(靜脈注射或口服)。

         ?、塾杉籽跷髁置舾行越瘘S色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP)]、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原體、嗜肺軍團桿菌或肺炎支原體導致(參見適應癥)。

         ?、苡煞窝祖溓蚓鶾包括多重耐藥性菌株(MDRSP)]、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體導致(參見適應癥)。

         ?、荼痉桨高m用于由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌導致的cUTI和由大腸桿菌導致的急性胰腺炎,包括同時伴菌血癥的病名。

         ?、薇痉桨高m用于由糞腸球菌、陰溝腸球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單孢菌導致的cUTI,以及由大腸桿菌導致的急性胰腺炎。

         ?、邞斣趹岩苫蛎鞔_的炭疽桿菌噴霧暴露之后盡快用藥。這一指征基于替代終點。在人體中達到的左氧氟沙星血漿濃度可能預測臨床療效。

         ?、帑}酸左氧氟沙星在成人中超過28天、兒科患者中超過14天的治療安全性未經研究。與對照相比,在兒科患者中觀察到肌肉骨骼的不良反應發生率增加(詳見警告與注意事項)。僅當獲益超過風險時,才可采用鹽酸左氧氟沙星長期治療。

      (2)     兒科患者(<18歲中)的劑量

        兒科患者(≥6個月)的劑量描述于下表(表2)。

      表2:兒科患者(≥6個月)的劑量

      感染類型

      劑   量

      每次給藥頻率

      療程2

      吸入性炭疽(暴露后)3、4




      兒科患者>50kg和≥6個月

      500mg

      24小時

      604

      兒科患者<50kg和≥6個月

      8mg/kg(每次劑量不超過250mg

      12小時

      604

        注:①由炭疽桿菌造成(參見適應癥)。

         ?、卺t師可以根據自己的判斷采用連續治療(靜脈注射或口服)。

         ?、蹜斣趹岩苫蛎鞔_的炭疽桿菌噴霧暴露之后盡快用藥。這一指征基于替代終點。在人體中達到的鹽酸左氧氟沙星血漿濃度可能預測臨床療效。

         ?、茺}酸左氧氟沙星在兒科患者中超過14天的治療安全性未經研究。與對照相比,在兒科患者中觀察到肌肉骨骼的不良反應發生率增加(參見警告與注意事項)。僅當獲益超過風險時,才可采用長期左氧氟沙星治療。

      (3)     腎功能不全患者中的劑量調整

        如果存在腎功能不全,應慎用鹽酸左氧氟沙星。由于鹽酸左氧氟沙星的清作率可能下降,在開始治療前和治療過程中,應當進行仔細的臨床觀察和適當的實驗室研究。

        對于肌酐清除率≥50mL/min患者沒有必要進行劑量調整。

        在腎功能不全的患者中(肌酐清除率<50mL/min),由于肌酐清除率下降,需要調整給藥劑量,以避免鹽酸左氧氟沙星的蓄積(參見在特殊人群中的使用)。

        下表(表3)示如何根據肌酐清除率調整劑量。

      表3:腎功能不全患者中的劑量調整(肌酐清除率<50mL/min)

      腎功能正?;颊咧忻?/span>24小時的劑量

      肌酐清除率20~49mL/min

      肌酐清除率10~19mL/min

      血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAPD

      750mg

      48小時750mg

      第一次給藥750mg,此后每48小時500mg

      第一次給藥750mg,此后每48小時500mg

      500mg

      首劑500mg,此后每24小時250mg

      一次給藥500mg,此后每48小時250mg

      第一次給藥500mg,此后每48小時250mg

      250mg

      無需劑量調整

      48小時250mg,對于單純性UTI治療,無需劑調整

      無劑量調整信息

      (4)     給藥說明

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

        與螯合劑的藥物相互作用:抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子、多種維生素

        左氧氟沙星口服制劑應當在使用下述藥物前后至少2小時服用:含鎂抗酸劑、鋁、硫糖鋁、金屬陽離子如鐵離子、含鋅的多種維生素制劑、去羥肌苷咀嚼片/分散片或兒科沖劑。

        左氧氟沙星注射劑不能與任何含有多價陽離子(如鎂離子)的溶液通過同一條靜脈通路同時給藥。

      食物與左氧氟沙星口服制劑

        左氧氟沙星口服制劑的服用可以不考慮進食的影響。建議在至少進食前1小時或進食后2小時服用鹽酸左氧氟沙星口服制劑。

      左氧氟沙星注射劑

        注意:左氧氟沙星注射劑R迅速靜脈給藥或推注可能導致低血壓,應當避免。左氧氟沙星注射劑應當取決于劑量,在不低于60或90分鐘的時間內緩慢靜脈滴注。左氧氟沙星注射僅可經靜脈滴注給藥,不可用于肌內、鞘內、腹膜內或皮下給藥。

        接受左氧沙星口服制劑和注射劑的患者的水攝入

        口服或靜脈滴注口服制劑和注射劑的患者應補充足夠的水份,以阻止尿中藥物濃度過高。已有喹諾酮類藥物引起管型尿的報告。

      2.     靜脈滴注藥物的制備

        對于非口服藥物制劑,只要溶液和容器允許,應當在給藥前目檢有無顆粒物和脫色現象。

        由于僅可以得到有限的關于鹽酸左氧氟沙星注射液和其他靜脈用藥相容性的資料,不得向一次性柔性容器中預混鹽酸左氧氟沙星注射液,一次性小瓶中的鹽酸左氧氟沙星注射液中加入添加劑或其他藥物,或者寫之從同一條靜脈通路輸注。如果使用同一條靜脈通路連續輸注一些不同的藥物,應當在輸注鹽酸左氧氟沙星注射液前后,使用與鹽酸左氧氟沙星注射液和通過同一通路輸注的其他藥物相容的注射液沖洗。

        鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(大輸液)可以直接靜脈滴注給藥,滴注時間依據劑量不同至少為60分鐘或90分釧以上,滴注濃度應為5mg/mL。

        鹽酸左氧氟沙星注射液(小針)在靜脈滴注前必須要用適當的溶液進一步稀釋,可配伍的靜脈溶液見表4,使用前溶液的最終稀釋濃度應為5mg/mL。

        注射用鹽酸左氧氟沙星在靜脈滴注前必須首先用注射用水溶解,然后再用適當的溶液進一步稀釋,可配伍的靜脈溶液見下表(表4),使用前溶液的最終稀釋濃度應為5mg/mL。

        可配伍的靜滴溶液:可以用下列任意靜脈注射液制備適當PH值的5mg/mL鹽酸左氧氟沙星溶液。

      表4:可配伍的靜滴溶液

      用于靜滴的液體

      0.9%氯化鈉注射液

      5%葡萄糖注射液

        由于藥物中不含有防腐劑或抑菌劑,因此制備靜滴溶液時應采用無菌技術。

        在使用前應仔細觀察溶液內是否含有顆粒雜質。含有肉眼可見顆粒的藥品應丟棄。

        稀釋后鹽酸左氧氟沙星注射液的穩定性:用可配伍的靜脈注射液將鹽酸左氧氟沙星注射稀釋至濃度為5mg/mL,在25℃(77°F)或低于25℃條件下可以保存72小時,在5℃(41°F)冰箱中置于靜脈滴注用的塑料容器中可保存14天。用可配伍的靜脈注射液稀釋的溶液,冷凍于玻璃瓶或靜脈滴注用的塑料容器中,儲存于-20℃(-4°F),在6個月內可以保持穩定。室溫25℃(77°F)或置于8℃(46°F)冰箱中融解已冷凍的溶液。不要用微波或水浴加速其溶解。融解一次后不要再反復凍融。

        注射液使用說明:使用前要檢查容器有無微小滲漏。如果有滲漏或封口不完整,則溶液應丟棄,因為溶液可能已經不是無菌的。如果溶液混濁或出現沉淀物則不應使用。應使用無菌設備。

      警示:不要將容器串連起來。這樣可能在二級容器內的液體輸完之前由于吸入了一級容器內的殘留空氣而導致空氣栓塞。

      【不良反應】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

      1.     嚴重的和其他重要的不良反應

        下述嚴重和其他重要的不良反應已在【注意事項】中詳細說明:肌腱炎和肌腱斷裂、重癥肌無力惡化、超敏反應、其他嚴重和有時致命的反應、肝毒性、中樞神經系統效應、難辨梭菌相關性腹瀉、周圍神經病、QT間期延長、兒科患者中的肌肉骨骼疾病、血糖紊亂、光敏感/光毒性和耐藥細菌產生。

      左氧氟沙星快速靜脈滴注或者推注可能導致低血壓。應根據劑量,靜脈滴注不少于60~90分鐘。

      據報告,使用喹諾酮類藥物(包括左氧氟沙星)可能導致結晶尿和管型尿。因此,對于接受左氧氟沙星治療的患者,應當維持適當的水化,以防止形成高度濃縮尿。

      2.     臨床試驗經驗

        由于臨床試驗在不同的條件下完成,在臨床試驗中觀察到一種藥物的不良反應率不能直接和其他藥物在臨床試驗中的不良反應率相比較,且未必反映在實際應用中的不良反應率。

        下面描述的數據,反映了29個III期臨床試驗的7537名患者對左氧氟沙星的綜合暴露。研究人群平均年齡為50歲(約74%的人群<65歲),其中50%為男性,71%為白種人,17%為黑種人?;颊咭驗榉秶鷱V泛的感染性疾病而接受左氧氟沙星治療(參見適應癥)?;颊呓邮艿淖笱醴承莿┝繛?50mg每日一次、250mg每日一次、或500mg每日1或2次,療程通常為3~14天,平均療程為10天。

        不良反應的總發生率、類型和分布在使用左氧氟沙星750mg日一次、250mg每日一次、或500mg每日1或2次的患者中類似??偣灿?.3%的患者由于不良藥物反應而停用左氧氟沙星,在接受250mg和500mg每日劑量的患者中,這個比例為3.8%;在接受750mg每日劑量的患者中,這個比例為5.4%。在接受250mg和500mg每日劑量的患者中最常見的導致停藥的藥物不良反應為胃腸道反應(1.4%),主要為惡心(0.6%)、嘔吐(0.4%)、頭暈(0.3%)、和頭痛(0.2%)。在接受750mg每日劑量的患者中最常見的導致停藥的不良藥物反應為胃腸道反應(1.2%),主要為惡心(0.6%)和嘔吐(0.5%)、頭暈(0.3%)和頭痛(0.3%)。

        在下表(表5和表6)中分別列舉了發生于≥1%的接受左氧氟沙星治療的患者中的不良反應,以及發生于0.1至<1%接受左氧氟沙星治療的患者中的不良反應。最常見的不良反應(≥3%)為惡心、頭痛、腹瀉、失眠、便秘和頭暈。

      表5:在左氧氟沙星臨床試驗中報告的常見(≥1%)不良反應

      系統/器官分類

      不良反應

      %N=7537

      感染及侵染類疾病

      念珠菌病

      1

      精神病類

      失眠

      4a

      各類神經系統疾病

      頭痛

      6

      頭暈

      3

      呼吸系統、胸及縱隔疾病

      呼吸困難

      1

      胃腸系統疾病

      惡心

      7

      腹瀉

      5

      便秘

      3

      腹痛

      2

      嘔吐

      2

      消化不良

      2

      皮膚及皮下組織類疾病

      皮疹

      2

      瘙癢

      1

      生殖系統及乳腺疾病

      陰道炎

      1b

      全身性疾病及給藥部位各種反應

      水腫

      1

      注射部位及各種反應

      1

      胸痛

      1

        注:a.N=7274;b.N=3758(女性)

        表6:左氧氟沙星臨床試驗中報告的較不常見(0.1至1%)的不良反應(N=7537)

      /器官分類

      不良反應

      感染和侵染

      生殖器念珠菌病

      血液及淋巴系統疾病

      貧血、血小板減少癥、粒細胞減少癥

      免疫系統疾病

      過敏反應

      代謝及營養類疾病

      高血糖癥、低血糖癥、高血鉀癥

      精神病類

      焦慮、激動、意識錯亂、抑郁、幻覺、夢魘、睡眠障礙a、厭食

      各類神經系統疾病

      顫抖、驚厥、感覺錯亂、眩暈、高張力、運動過度、步態異常、嗜睡a、暈厥

      呼吸道、胸部和縱隔疾病

      鼻衄

      心臟器官病癥

      心臟停博、心悸、室性心動過濾、室性心律不齊靜脈炎

      血管疾病

      靜脈炎

      胃腸系統疾病

      胃炎、口炎、胰腺炎、食管炎、胃腸炎、舌炎、假膜性/難辨梭菌結腸炎

      肝膽系統疾病

      肝功能異常、肝酶增加、堿性磷酸酶增加

      皮膚及皮膚軟組織組織疾病

      蕁麻疹

      各種肌肉骨骼及結締組織疾病

      關節痛、肌腱炎、肌痛、骨痛

      腎臟及泌尿系統疾病

      腎功能異常、急性腎功能衰竭

        注:a.N=7274

        在使用多次給藥治療的臨床試驗中,注意到接受喹諾酮類抗生素,包括左氧氟沙星治療的患者中,出現眼科異常,包括白內障和晶狀體多發點狀斑片。目前尚未建立藥物事件的聯系。

      3.     上市后監測

        下表(表7)列舉了左氧氟沙星獲得上市批準之后在使用中鑒別的不良反應。由于這些反應是從數量不定的人群中自發報告的,有時無法可靠地評價這些事件的發生率,或建立藥物暴露與這些事件的因果關系。

      表7:上市后藥物不良反應報告

      系統/器官分類

      不良反應

      血液及淋巴系統疾病

      全血細胞減少癥、再生障礙性貧血、白細胞細胞癥、溶血性貧血、嗜酸性粒細胞增多癥

      免疫系統疾病

      過敏反應、有時致命,包括:過敏反應/過敏樣反應、過敏性休克、血管神經性水腫、血清病

      精神病類

      精神病、偏執狂、個別報告的自殺未遂和自殺想法

      各類神經系統疾病

      重癥肌無力惡化、嗅覺喪失、味覺喪失、嗅覺異常、味覺障礙、周圍神經病、個別報告的腦病、腦電圖(EEG)異常、發聲困難

      眼器官疾病

      視覺障礙,包括復視,視覺靈敏度減退、視物模糊、暗點

      耳及迷路類疾病

      聽覺減退、耳鳴

      心臟器官疾病

      個別報告的尖端扭轉型室性心動過速、心電圖QT間期延長、心動過速

      血管疾病

      血管舒張

      呼吸道、胸部和縱隔疾病

      個別報告的過敏性肺炎

      肝膽系統疾病

      肝衰竭(包括致命病名)、肝炎、黃疸

      皮膚及皮膚軟組織疾病

      大皰性皮疹,包括,Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅班、光敏/光毒性反應、白細胞破裂性血管炎

      各種肌肉骨骼及結締組織疾病

      肌腱斷裂、肌損傷,包括斷裂、橫紋肌溶解

      腎臟及泌尿系統疾病

      間質性腎炎

      全身疾病和給藥部位情況

      多器官衰竭、發熱

      各類檢查

      凝血酶原時間延長、肌酶增加

      【禁忌】對喹諾酮類藥物過敏者、妊娠及哺乳期婦女、18歲以下患者禁用。

      【注意事項】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

      1.     肌腱炎和肌腱斷裂

        所有年齡組患者,使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者可能發生肌腱炎和肌腱斷裂的危險性增加。最常見的不良反應包括Achilles跟腱,并且Achilles跟腱需要手術修初。已有報道發生肌腱炎和腱破裂的部位包括肩部、手、二頭肌、拇指和其他部位的肌腱。60歲以上者,或同時使用糖皮質激素,或接受腎臟、心臟和肺臟移植者發生氟喹諾酮相關的肌腱炎和肌腱斷裂的危險性進一步增加。除了年齡和使用糖皮質激素,能引起肌腱斷裂危險性增加的因素還包括劇烈的體力活動、腎衰竭和已往有類風濕關節炎等肌腱損害者。已有報道無上述危險因素存在的患者使用氟喹諾酮類引起了肌腱炎和肌腱斷裂。用藥過程中或用藥結束后可以發生肌腱斷裂,已有用藥結束后數月發生肌腱斷裂的報道。如果患者出現疼痛、水腫、炎癥或肌腱斷裂應停用左氧氟沙星,一發現肌腱炎或肌腱斷裂癥狀應立即建議患者休息,并聯系他們的醫療服務人員考慮換用非喹諾酮類藥物治療。

      2.     重癥肌無力惡化

        包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素會引起神經肌肉阻斷,可能使重癥肌無力患者的肌無力惡化。包括死亡和需要通氣支持在內的上市后嚴重不良事件,和重癥肌無力患者使用喹諾酮類有關。避免已知重癥肌無力史的患者使用左氧氟沙星。

      3.     超敏反應

        使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者偶爾會發生嚴重的、有時甚至是致命性的超敏和/或過敏反應,這些反應發生在第一次用藥后。一些反應可能會伴有心血管性虛脫、低血壓/休克、癲癇發作、意識喪失、麻刺感、血管神經性水腫(包括舌、喉、咽或面部水腫/腫脹)、氣道阻塞(包括支氣管痙攣、氣促及急性呼吸窘迫)、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢及其他嚴重皮膚反應。在首次出現皮疹或超敏反應任何其他癥狀時應立即停止使用左氧氟沙星。嚴重的急性超敏反應需使用腎上腺素予以治療,同時根據臨床需要采取其他復蘇措施如吸氧、靜脈補液、使用抗組胺劑、皮質類固醇、升壓胺類藥及氣道處理。

      4.     其他嚴重有時致命的不良反應

        使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者在極少數情況下會發生嚴重的、有時甚至是致命的不良反應,這些不良反應有些屬于超敏反應,有些病因不明。這些不良反應可以很嚴重,通常發生在多次用藥后。臨床表現包括下述情況的一種或多種:

      ●    發燒、皮疹或嚴重的皮膚反應(例如中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑);

      ●    血管炎;關節痛;肌痛;血清??;

      ●    過敏性肺炎;

      ●    間質性腎炎;急性腎功能不全或腎衰;

      ●    肝炎;黃疸;急性肝壞死或肝衰竭;

      ●    貧血,包括溶血性貧血和再生障礙性貧血;血小板減少癥,包括血栓性血小板減少性紫癜;白細胞減少癥;粒細胞缺乏癥;全血細胞減少癥和/或其他血液病。

        在首次出現皮疹或其他超敏反應癥狀時應立即停止用藥并采取相應的支持措施。

      5.     肝毒性

        已收到接受左氧氟沙星治療的患者出現嚴重肝毒性(包括急性肝炎和致命事件)的上市后報告。在對超過7000名患者的臨床試驗中,未發現嚴重藥物相關性肝毒性的證據。嚴重肝毒性通常在開始治療后14內出現,在大多數病名中,出現在開始治療6天內。多數嚴重肝毒性病名與過敏無關。大多數致命性的肝毒性報告見于年齡≥65歲的患者,大多數與超敏無關。如果患者出現肝炎的體征的癥狀,應當立即停止使用左氧氟沙星。

      6.     中樞神經系統影響

        曾有使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素的患者出現驚厥和中毒性精神病的報道。喹諾酮類抗生素也可以導致顱內壓升高和中樞神經系統刺激癥狀,從而引起震顫、躁動、焦慮、頭暈、意識模糊、幻覺、妄想、抑郁、惡夢、失眠,極少數情況還可導致患者產生自殺的念頭或行動。上述反應可能會在第一次用藥后出現。如果使用左氧氟沙星的患者出現這些反應,應立即停藥,并采取適當的治療措施。與其他喹諾酮類抗生素相同,如已知或懷疑患者患有容易發生癲癇或癲癇發作閾值降低(例如嚴重的腦動脈研化、癲癇)的CNS疾病或存在其他危險因素而容易發生癲癇或癲癇發作閾值降低(例如使用某些藥物進行治療、腎功能不全)的患者應慎用左氧氟沙星。

      7.     難辨梭菌相關性腹瀉

        據報告,幾乎所有的抗生素(包括左氧氟沙星)均有可能引起難辨梭菌相關性腹瀉(CDAD),嚴重程度可由輕度腹瀉到致使性腸炎??股刂委熆梢愿淖兘Y腸的正常菌群,使難辨梭菌大量繁殖。難辨梭菌可以產生毒素A和毒素B,進而促進CDAD的發生。由于感染病名的抗菌治療難以起效并且可能需要結腸切除術治療,產超毒素的難辨梭菌菌株可以增加該病的發病率和死亡率。對于使用抗生素后出現腹瀉的所有患者應考慮CDAD。據報告,CDAD出現在使用抗生素2個月后,因此有必要仔細詢問病史。

        如果懷疑或者已經確診CDAD,則需要停止不直接針對難辨梭菌的抗菌治療。按照臨床需要進行合適的液體和電介質管理、補充蛋白、給予抗難辨梭菌治療以及進行手術治療評價。

      8.     外周神經病變

        使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者罕有出現感覺神經或感覺運動神經軸突的多神經元病,病變可累及細小軸突和/或大型軸突,導致感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感和無力。如果患者出現神經元病的癥狀如疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無力或其他感覺錯亂如輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常時,應立即停止使用左氧氟沙星以免發展為不可逆性損傷。

      9.     QT間期延長

        包括左氧氟沙星在內的某此氟喹諾酮類抗生素可以使心電圖的QT間期延長,少數患者可以出現心律失常。上市后監測期間自發報告接受包括左氧氟沙星在內的喹諾酮類抗生素治療的患者出現尖端扭轉型室速的患者罕見。已知QT間期延長的患者,未糾正的低血鉀患者及使用IA類(奎尼丁、普魯卡因胺)和III類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物的患者應避免使用左氧氟沙星。老年患者更容易引起藥物相關的QT間期的影響。

      10.   兒科患者中的肌肉骨骼疾病和動物中的關節病效應

        在兒科患者(≥6個月)中,左氧氟沙星僅適用于炭疽吸入(暴露后)的保護。和對照相比,在接受左氧氟沙星的兒科患者中觀察到肌肉骨骼疾?。P節痛、關節炎、肌腱病癥和步態異常)發病率的增加。

      在未成年的大鼠和狗中,口服和靜脈給予左氧氟沙星導致骨軟骨病的增加。對于接受左氧氟沙星的未成年狗承重關節的組織病理學檢查顯示存在軟骨的持續損傷。其他喹諾酮類藥物也可在多個物種的未成年動物中產生承重關節類似的糜爛,以及關節病的其他體征。

      11.   血糖紊亂

        與其他氟喹諾酮類抗生素相同,曾有關于血糖紊亂如癥狀性高血壓糖和低血糖的報道,這種情況多發生于同時口服降糖藥(如優降糖/格列本脲)或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類患者,建議應密切監測其血糖變化情況。如果患者在接受左氧氟沙星治療時出現低血糖反應,應立即停止使用左氧氟沙星并采取適當的治療措施。

      12.   光敏感性/光毒性

        使用氟喹諾酮類藥物可能導致日光或紫外光暴露后中度至重度的光敏感性/光毒性反應,后者可能表現為暴露于光照部位(典型者包括面部,頸部V區,前臂伸側,手背)的過度的日曬反應(例如曬傷、紅斑、滲出、水泡、大皰、水腫)。因此,應當避免過度暴露于上述光源。如果發生光敏感性/光毒性則應停藥。

      13.   耐藥菌的產生

        在尚未確診或高度懷疑細菌感染以及不符合預防適應癥的情況下開左氧氟沙星處方并不會為患者帶來益處,并可增加產生耐藥菌的風險。

      【孕婦與哺乳期婦女用藥】

           本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

           妊娠

           懷孕用藥分級C。大鼠口服劑量高達810mg/kg/天時,左氧氟沙星沒有致畸作用,這一劑量相當于相對體表面積相同時人類最大推薦劑量的9.4倍。靜脈滴注劑量為160mg/kg/天時,左氧氟沙星也沒有致畸作用,這一劑量相當于相對體表面積相同時人類最大推薦劑量的1.9倍。大鼠口服劑量為810mg/kg/天時可以使胎鼠體重降低,死亡率增加。兔口服劑量達50mg/kg/天時,未觀察到左氧氟沙星具有致畸作用,這一劑量相當于相對體表面積相同時人類最大推薦劑量的1.1倍。靜脈滴注劑量為25mg/kg/天時,左氧氟沙星也沒有致畸作用,這一劑量相當于相對體表面積相同時人類最大推薦劑量的0.5倍。

      但對妊娠婦女還未進行足夠的設有良好對照的試驗,不能確保妊娠婦女的用藥安全,所以妊娠或有可能妊娠的婦女禁用。只有當對胎兒的潛在益處大于潛在危險時才能將左氧氟沙星用于妊娠婦女。

      哺乳期婦女

        根據其他氟喹諾酮和左氧氟沙星有限的數據,推測左氧氟沙星應可以分泌至人類母乳中。由于左氧氟沙星可能會對母乳喂養的嬰兒產生嚴重不良反應,因此哺乳期婦女禁用。只有當對哺乳期婦女潛在益處大于潛在危險時才能將左氧氟沙星用于哺乳期婦女,但應暫停哺乳。

      【兒童用藥】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

        包括左氧氟沙星在內的喹諾酮類抗生素可以引起某些種屬動物的幼體發生關節病變和骨/軟骨病變。對兒童的安全性尚未確立,故禁用于小于18歲的患者,但用于炭疽吸入(暴露后)的保護除外。

      吸入性炭疽(暴露后)

        左氧氟沙星適用于兒科吸入性炭疽(暴露后)患者。風險-收益評估提示,在兒科患者中對為期14天以上的左氧氟沙星治療的安全性進行研究。在年齡為6個月至16歲的兒科患者中,對單次靜脈注射左氧氟沙星的藥代動力學進行研究。在兒童患者中,左氧氟沙星的清除速度快于成人患者,因此在特定的mg/kg劑量下,所得的血漿暴露水平低于成人。

      不良反應

        在臨床試驗中,1534名兒童(年齡6個月至16歲)接受了口服和靜脈左氧氟沙星治療。年齡在6個月至5歲的兒童接受10mg/kg每日2次的左氧氟沙星,年齡超過5歲的兒童接受10mg/kg每日一次的左氧氟沙星(最大劑量為每日500mg),總療程為10天。

        在臨床試驗中一個亞組的兒童(1340名接受左氧氟沙星治療,893名接受非氟喹諾酮類藥物治療)參與了一項前瞻性長期監測研究,以評估在第一次給予研究藥物60天和1年后的試驗方案定義的肌肉骨骼疾?。P節痛、關節炎、肌腱病癥、步態異常)的發生率。接受左氧氟沙星治療的兒童肌肉骨骼疾病的發生率顯著地高于非氟喹諾酮類藥物治療的兒童,如下表(表8)所示。

      表8:兒科臨床試驗中的肌肉骨骼疾病發生率

      隨訪期

      左氧氟沙星 N=1340

      非氟喹諾酮類N=893

      pb

      60

      282.1%

      80.9%

      p=0.038

      1c

      463.4%

      161.8%

      p=0.025

         注:a.非氟喹諾酮類:頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、克拉霉素

          b.雙側Fisher’s精確性試驗

          c.對1199名左氧氟沙星治療的兒童和804名非氟喹諾酮類藥物治療的兒童進行了為期1年的評價訪視。然而,肌肉骨骼疾病的發病率,采用在指定期間內所有參與試驗兒童的所有報告事件計算,不管他們是否完成為期1年的評價訪視。

        在兩個治療組中,關節痛都是最常發生的肌肉骨骼疾病。在兩個組中,絕大多數肌肉骨骼疾病涉及多個承重關節。疾病在8/46(17%)左氧氟沙星治療的兒童中為中度,在34/46(76%)左氧氟沙星治療的兒童中為輕度,大多數接受了鎮痛劑治療。左氧氟沙星治療組的中位緩解時間為7天,在非氟喹諾酮藥物治療組中位緩解時間為9天(在兩個組中,均有約80%的患者在2個月內緩解)。沒有兒童出現嚴重或重大的疾病,所有骨骼肌肉疾病緩解未遺留后遺癥。

        嘔吐和腹瀉是最常報告的不良事件,在左氧氟沙星治療組和非氟喹諾酮藥物治療組中發生率相似。

        除了兒科患者臨床試驗中報告的事件,在成人患者中于臨床試驗或售后監測中報告的事件也可能發生于兒科患者中。

      【老年用藥】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

        老年患者在接受氟喹諾酮類藥物,例如左氧氟沙星期間,嚴重不良反應(包括肌腱斷裂)的風險增加。在接受糖皮質激素聯合治療的患者中,這個風險進一步增加。肌腱炎或肌腱斷裂可累及踵部、手部、肩部或其他肌腱部位,并可在治療期間或治療結束后發生。曾報告了氟喹諾酮類藥物治療結束后幾個月發生的病名。在老年患者,尤其是接受糖皮質激素治療的患者中,必須慎用左氧氟沙星。必須將這些潛在的副作用告知患者,如果出現肌腱炎或肌腱斷裂的任何癥狀,建議停止左氧氟沙星治療,并與醫療保健人員取得聯系。

        在III期臨床試驗中,1945名接受左氧氟沙星治療的患者(26%)年齡≥65歲,1081名(14%)年齡介于65至74歲之間,864名(12%)年齡等于或大于75歲。這些患者和年齡較小患者藥物的安全性無明顯差異,但并不能排除某些老年患者的敏感性可能會更高。

        上市報告中,已有與左氧氟沙星有關的嚴重,甚至致命的肝毒性。主要的致命性肝毒性報告發生在65歲或更大年齡中,且大多沒有過敏反應。如果患者有肝炎的癥狀或指癥應立即停用左氧氟沙星。

      老年患者可能對QT間期的藥物相關性作用更敏感。因此同時使用左氧氟沙星和某些可以導致QT間期延長的藥物(例如IA或III類抗心律失常藥)或存在尖端扭轉型室速危險因素(如已知QT間期延長、頑固性低血鉀)的患者使用左氧氟沙星時應謹慎。

        如果考慮肌酐清除率的差異,那么青年受試者和老年受試者左氧氟沙星的藥代動力學特征沒有顯著差別。但是由于左氧氟沙星大部分是從腎臟排泄的,因此腎功能損害的患者發生藥物毒性反應的危險性較高。而老年患者腎功能減退的可能性較大,因此選擇劑量時應特別謹慎,而且需要同時監測腎功能。

      【藥物相互作用】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

      1.     螯合劑:抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子、多種維生素制劑

      左氧氟沙星口服制劑

        雖然左氧氟沙星與二價陽離子的螯合作用弱于其他氟喹諾酮類抗生素,但同時使用左氧氟沙星口服制劑和抗酸劑如鎂或鋁心及硫糖鋁、金屬陽離子例如鐵及含鋅的多種維生素制劑仍可以影響左氧氟沙星的胃腸吸收,導致全身藥物濃度顯著低于預期濃度。含有抗酸劑如鎂或鋁以及硫糖鋁、金屬陽離子例如鐵及含鋅的多種維生素制劑或去羥肌苷的藥物可以明顯影響左氧氟沙星的胃腸吸收,導致全身藥物濃度顯著低于預期。這些藥物應至少在服用左氧氟沙星前兩小時或服藥后兩小時服用。

      左氧氟沙星注射劑

        尚無關于靜脈滴注喹諾酮類抗生素與口服抗酸劑、硫糖鋁、多種維生素劑、去羥肌苷或金屬陽離子之間相互作用的數據。但是喹諾酮類抗生素不應與任何含有多價陽離子如鎂的溶液通過同一靜脈輸液通道滴注。

      2.     華法林

        一項在健康志愿者中進行的臨床實驗顯示左氧氟沙星對R-和S-華法林的血漿峰濃度、AUC和其他代謝參數沒有明顯作用。同樣也未觀察到華法林對左氧氟沙星的吸收和代謝有明顯作用。曾有上市后監測報告指出左氧氟沙星可以增強華法林的藥效。同時應用華法林和左氧氟沙星可以延長凝血酶原時間,從而導致出血時間延長。同時應用左氧氟沙星和華法林時應密切監測凝血酶原時間、國際標準化比值(INR)或其他抗凝試驗,并注意患者有無出血的表現。

      3.     抗糖尿病藥物:

        聯合應用喹諾酮類抗生素和抗糖尿病藥物的患者可能出現血糖紊亂如高血糖和低血糖。因此,同時應用這些藥物時應密切監測血糖水平。

      4.     非甾體類抗炎藥物

        同時使用非甾體類抗炎藥物和包括左氧氟沙星在內的喹諾酮類抗生素可以增加發生CNS刺激和抽搐發作的危險。

      5.     茶堿

        在一項有14名健康志愿者參加的臨床試驗中未發現左氧氟沙星對茶堿的血漿濃度、AUC及其他代謝參數有明顯影響。同樣也未觀察到茶堿對左氧氟沙星的吸收和代謝有明顯作用。但是,同時應用其他喹諾酮類抗生素和茶堿可導致患者茶堿的清除半衰期延長、血藥濃度升高,從而增加茶堿相關不良反應的發生率。因此,與左氧氟沙星同時使用時,應密切監測茶堿水平并對藥物劑量進行適當調整。無論茶堿的血藥濃度是否升高均有可能出現不良反應如癲癇。

      6.     環孢毒素

        一項在健康志愿者中進行的臨床實驗顯示左氧氟沙星對環孢毒素的血漿峰濃度、AUC和其他代謝參數沒有明顯作用。但曾有報道與其他某些喹諾酮類抗生素同時使用時,患者的環孢霉素血藥水平升高。與其他無伴隨用藥的試驗相比,同時使用環孢霉素可以輕度降低左氧氟沙星的Cmax和Ke,而Tmax和T1/2稍有延長,但此差異并不具有臨床意義。因此,同時使用時不需調整左氧氟沙星和環孢霉素的劑量。

      7.     地高辛

        一項在健康志愿者中進行的臨床實驗顯示左氧氟沙星對地高辛的血漿峰濃度、AUC和其他代謝參數沒有明顯作用。地高辛對左氧氟沙星的吸收和代謝動力學也沒有顯著影響。因此,同時使用時不需調整左氧氟沙星和地高辛的劑量。

      8.     丙磺舒和西米替丁

        一項在健康志愿者中進行的臨床實驗顯示丙磺舒或西米替丁對左氧氟沙星的吸收速率和吸收程度沒有明顯作用。與左氧氟沙星單獨用藥相比,與丙磺舒或西米替丁聯合用藥時,左氧氟沙星的AUC和T1/2分別升高27%~38%和30%,CL/F和CLR降低21%~35%。雖然這一差異具有統計學顯著性,但與丙磺舒或西米替丁聯合用藥時不需要調整左氧氟沙星的劑量。

      9.     與實驗室或診斷檢查的相互作用

        包括左氧氟沙星的氟喹諾酮,用市售試劑盒進行尿篩查阿片制劑可能會產生假陽性結果,有必要采用更特異的方法確定阿片陽性結果。

      【藥物過量】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

      左氧氟沙星的急性毒性很低。單次給予大劑量左氧氟沙星后,小鼠、大鼠、狗和猴可以出現下列臨床體征:共濟失調、上瞼下垂、自發活動減少、呼吸困難、衰竭、震顫及驚厥??诜┝砍^1500mg/kg及注射劑量超過250mg/kg時可使嚙齒類動物死亡率顯著升高。

        喹諾酮類藥物過量時,可出現以下癥狀:惡心、嘔吐、胃痛、胃灼熱、腹瀉、口渴、口腔炎、蹣跚、頭暈、頭痛、全身倦怠、麻木感、發冷、發熱、錐體外系癥狀、興奮、幻覺、抽搐、譫狂、小腦共濟失調、顱內壓升高(頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫)、代謝性酸中毒、血糖增高、GOT/GPT/ALP增高、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增加、血小板減少、溶血性貧血、血尿、軟骨/關節障礙、白內障、視力障礙、色覺異常及復視。

        急性過量時應洗胃(僅在服用口服制劑時),觀察并給予水、電介質支持療法。血液透析或腹膜透析不能有效清除左氧氟沙星。

      急救措施及解毒藥:

       ?。?)          輸液(加保肝藥物):代謝性酸中毒給予碳酸氫鈉注射液,尿堿化給予碳酸氫鈉注射液,以增加本品由腎臟的排泄。

       ?。?)          強制利尿:給予呋喃苯氨酸注射液。

       ?。?)          對癥療法:抽搐時應反復給予安定靜脈注射液。

      【藥理毒理】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

      1.     藥理作用

        作用機制:左氧氟沙星是氧氟沙星(消旋體)的左旋體,為喹諾酮類抗菌藥物。氧氟沙星的抗菌作用主要由左旋體產生。左氧氟沙星及其他氟喹諾酮類抗菌藥物的作用為抑制細菌DNA復制、轉錄、修復和重組所需的拓樸異構酶IV和DNA旋轉酶(為拓樸異構酶II)。

        耐藥性:氟喹諾酮類耐藥性由DNA旋轉酶或拓樸異構酶IV的特定區域,也稱為喹諾酮耐藥性決定區(ORDRs)的突變,或者藥物外排系統改變產生。

        氟喹諾酮類抗生素,包括左氧氟沙星,其化學結構和作用方式與氨基糖苷類、大環內酯類及β-內酰胺類抗菌藥物(包括青霉素)均不同。因此氟喹諾酮類藥物對上述抗菌藥物耐藥的細菌仍可能有效。

        體外條件下由自發變異而產生的對左氧氟沙星耐藥的情況較少(范圍:10-9~10-10)。雖然觀察到左氧氟沙星和其他一些氟喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥,但對其他氟喹諾酮類品種耐藥的細菌仍有可能對左氧氟沙星敏感。

      體外和體內抗菌活性:

        左氧氟沙星體外對多種革蘭氏陰性和革蘭陽性細菌均有抗菌作用,在濃度等于或稍高于抑菌濃度時即具有殺菌活性。

        在體外研究和臨床感染中證明,左氧氟沙星對下列微生物有抗菌作用:

        革蘭陽性需氧菌:糞腸球菌(多種菌株僅中度敏感)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、腐生葡萄球菌、肺炎鏈珠菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP)*]、化膿性鏈球菌。

        注:MDRSP(多重耐藥性肺炎鏈球菌)指對下列兩種或多種抗菌藥物耐藥的菌株:青霉素(MIC≥2μg/mL)、二代頭孢菌素(如頭孢呋辛)、大環內酯類、四環素及甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑。

        革蘭陰性需氧菌:陰溝腸桿菌、大埃希菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、肺炎軍團菌、卡他莫拉菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌*、粘質沙雷氏菌。

        注:*與此類中其他藥物相同,使用左氧氟沙星進行治療時,銅綠假單胞菌的某些菌株可以很快產生耐藥性。

        其他微生物:肺炎衣原體、肺炎支原體。

        在獼猴炭疽熱(暴露后)模型及體外條件下應用血漿濃度作為替代標記物時均顯示左氧氟沙星對炭疽桿菌有抗菌作用。

      下列數據為體外試驗結果,但其臨床意義未知:

        體外條件下左氧氟沙星對下列微生物的大多數菌株(≥90%)的最小抑菌濃度(MIC值)為2μg/mL或更低;但是左氧氟沙星治療由這些微生物所引起的臨床感染的安全性和有效性尚未進行足夠的、良好對照的試驗研究。

        革蘭陽性需氧菌:溶血性葡萄球菌、β-溶血鏈球菌(C/F組)、β-溶血鏈球菌(G組)、無乳鏈球菌、米勒鏈球菌、草綠色鏈球菌。

        革蘭陰性需氧菌:鮑曼不動桿菌、魯氏不動桿菌、百日咳桿菌、柯氏檸檬酸桿菌(差異檸檬酸桿菌)、弗氏檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、坂崎氏腸桿菌、產酸克雷伯菌、摩根氏桿菌、聚團腸桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、螢光假單胞桿菌。

        革蘭陽性厭氧菌:產氣莢膜梭狀芽胞桿菌。

      2.     非臨床毒理學

        致癌作用、致突變作用、繁殖功能損害:對大鼠生命全程的生物測定結果顯示,每日服用左氧氟沙星,連續服用2年,未表現出任何致癌作用。使用的最高劑量(100mg/kg/天)為人類推薦最大劑量(750mg)的1.4倍(根據相對體表面積計算)。任何劑量的左氧氟沙星均不能縮短UV誘發的白化裸鼠(skh-1)皮膚腫瘤的進展時間,因此在本試驗條件下不具有光致癌性。在光致癌性試驗中,左氧氟沙星最大劑量(300mg/kg/天)時,裸鼠皮膚左氧氟沙星濃度范圍是25~42μg/g。而劑量為750mg時,人類受試者左氧氟沙星皮膚濃度的Cmax平均約為11.8μg/g。

        下列試驗表明左氧氟沙星不具有致突變作用:Ames細菌突變分析(鼠傷寒沙門氏菌和大腸埃希菌),CHO/HGPRT正向突變檢測,小鼠微核試驗,小鼠顯性致死試驗,大鼠非程序性DNA合成試驗,小鼠姐妹染色單體互換試驗。在體外染色體畸變(CHL細胞系)和姐妹染色單體互換試驗(CHL/IU細胞系)中為陽性。

        大鼠口服劑量高達360mg/kg/天時,左氧氟沙星對其繁殖能力沒有損害,這一劑量相當于相對體表面積相同時人類最大推薦劑量的4.2倍。靜脈滴注劑量為100mg/kg/天時,左氧氟沙星對其繁殖能力也沒有損害,這一劑量相當于體表面積相同時人類最大推薦劑量的1.2倍。

        動物毒理學和/或藥效學:左氧氟沙星和其他喹諾酮類抗菌藥物已經表明可以導致大多數種屬的未成年實驗動物發生關節病變。未成年的狗(4~5月齡)口服左氧氟沙星,劑量為10mg/kg/天,連續用藥7天,或靜脈給藥,劑量為4mg/kg/天連續給藥14天,均可引起關節損害。幼年大鼠口服劑量為300mg/kg/天,連續用藥7天,或靜脈動給藥,劑量為60mg/kg/天,連續4周,均可心引起關節病變。3個月的小獵犬,連續14天口服常規用量的左氧氟沙星40mg/kg/天,在第8天出現嚴重的關節毒性而停藥。在劑量≥2.5mg/kg水平(根據比較血漿AUC,約是兒童用量的0.2倍)時,可出現輕微肌肉骨骼損傷的臨床表現,但尚無大體病理學和組織病理學損傷。劑量為10 40mg/kg(分別為兒童用量的約0.7倍和2.4倍)時,可以引起滑膜炎和關節軟骨損傷?;謴?8周后,關節軟骨大體病理學和組織病理學仍存在。

        小鼠耳部腫脹試驗顯示左氧氟沙星的光毒性與氧氟沙星相似,但與其他喹諾酮類藥物相比較弱。

        雖然在某些靜脈給藥的大鼠試驗中發現了結晶尿,但是結晶并不是在膀胱中形成的,而是在排尿后形成的,因此不意味著左氧氟沙星具有腎毒性。

        與非甾體抗炎藥同時使用可以加重喹諾酮類藥物對小鼠CNS的刺激作用。

        左氧氟沙星的劑量為6mg/kg或更高時,快速靜脈注射可以使狗產生低血壓。這一作用可能與組胺的釋放有關。

        動物的體外和體內試驗顯示,在人體起治療作用的血漿濃度范圍內,左氧氟沙星既不是酶誘導劑,也不是酶抑制劑,因此,與其他藥物或試劑不存在藥物代謝酶相關的相互作用。

      【藥代動力學】

        本品為鹽酸左氧氟沙星,其活性成份為左氧氟沙星,文獻報道左氧氟沙星的藥代動力學情況如下:

        測定單次經口給予左氧氟沙星片劑、口服液或靜脈注射給藥后以及達穩態后左氧氟沙星的藥代動力學參數,表示為Mean±SD,總結于下表(表9)。

      表9:左氧氟沙星PK參數的Mean±SD

      治療方案

      Cmax

      (μg/mL)

      Tmax

      (h)

      AUC

      (μg.h/mL)

      CL/F1

      (mL/min)

      Vd/F2

      (L)

      T1/2

      (h)

      CLR

      (mL/min)

      單次給藥

      250mg p.o.片劑3

      2.8±0.4

      1.6±1.0

      27.2±3.9

      156±20

      ND

      7.3±0.9

      142±21

      500mg p.o.片劑3*

      5.1±0.8

      1.3±0.6

      47.9±6.8

      178±28

      ND

      6.3±0.6

      103±30

      500mg 口服液12

      5.8±1.8

      0.8±0.7

      47.8±10.8

      183±40

      112±37.2

      7.0±1.4

      ND

      500mg i.v.3

      6.2±1.0

      1.0±0.1

      48.3±5.4

      175±20

      90±11

      6.4±0.7

      112±25

      750mg p.o.片劑5*

      9.3±1.6

      1.6±0.8

      101±20

      129±24

      83±17

      7.5±0.9

      ND

      750mg i.v.5

      11.5±4.04

      ND

      110±40

      126±39

      75±13

      7.5±1.6

      ND

      多次給藥

      500mg q24h p.o.片劑3

      5.7±1.4

      1.1±0.4

      47.5±6.7

      175±25

      102±22

      7.6±1.6

      116±31

      500mg q24hi.v.3

      6.4±0.8

      ND

      54.6±11.1

      158±29

      91±12

      7.0±0.8

      99±28

      500mg250mg q24h i.v.

      8.7±4.07

      ND

      72.5±51.27

      154±72

      111±58

      ND

      ND

      細菌感染患者6

      750mg q24h p.o.片劑5

      8.6±1.9

      1.4±0.5

      90.7±17.6

      143±29

      100±16

      8.8±1.5

      116±28

      750mg q24hi.v.5

      12.1±4.14

      ND

      108±34

      126±37

      80±27

      7.9±1.9

      ND

      500mg p.o.片劑,單次給藥,性別和年齡因素:

      男性8

      5.5±1.1

      1.2±0.4

      54.4±18.9

      166±44

      89±13

      7.5±2.1

      126±38

      女性9

      7.0±1.6

      1.7±0.5

      67.7±24.2

      136±16

      62±16

      6.1±0.8

      106±40

      年輕人10

      5.5±1.0

      1.5±0.6

      47.5±9.8

      182±35

      83±18

      6.0±0.9

      140±33

      老年人11

      7.0±1.6

      1.4±0.5

      74.7±23.3

      121±33

      67±19

      7.6±2.0

      91±29

      500mg p.o.單次給藥,片劑,腎功能不全患者:

      CLCR50-80mL/min

      7.5±1.8

      1.5±0.5

      95.6±11.8

      88±10

      ND

      9.1±0.9

      57±8

      CLCR20-49mL/min

      7.1±3.1

      2.1±1.3

      182.1±62.6

      51±19

      ND

      27±10

      26±13

      CLCR20mL/min

      8.2±2.6

      1.1±1.0

      263.5±72.5

      33±8

      ND

      35±5

      13±3

      血液透析

      5.7±1.0

      2.8±2.2

      ND

      ND

      ND

      76±42

      ND

      CAPD

      6.9±2.3

      1.4±1.1

      ND

      ND

      ND

      51±24

      ND

        注:①清除率/生物利用度。

         ?、诜植既莘e/生物利用度

         ?、劢】的行?,年齡18~53歲。

         ?、軇┝繛?50mg及500mg時,滴注60分鐘,劑量為750mg時滴注90分鐘。

         ?、萁】的行院团允茉囌?,年齡18~54歲。

         ?、拗卸饶I功能損傷患者及呼吸道或皮膚感染患者,每48h給藥500mg(CLCR20~50mL/min)。

         ?、吒鶕后w藥代動力學模型估計的劑量標準值(500mg劑量)。

         ?、嘟】的行?,年齡22~75歲。

         ?、峤】蹬?,年齡18~80歲。

         ?、饨】登嗄昴行院团允茉囌?,年齡18~36歲。

      11健康老年男性和女性受試者,年齡66~80歲。

      12健康男性和女性,年齡19~55歲。

      13絕對生物利用度;500mg片劑,F=0.99±0.08;750mg片劑,F=0.99±0.06;

        ND=未檢測。

      吸收

        口服左氧氟沙星后吸收迅速完全,通常在口服給藥后1~2小時血漿藥物濃度達峰值。左氧氟沙星500mg片劑和750mg片劑的絕對生物利用度均約為99%,表明左氧氟沙星口服后完全吸收。健康志愿者單次靜脈給藥,劑量為500mg,滴注時間大于60分鐘時,血漿峰濃度的Mean±SDo 6.2±1.0ug//mL;劑量為750mg,滴注時間大于90分鐘時,血漿峰濃度的Mean±SD為11.5±4.0ug/mL。左氧氟沙星口服液和片劑具有生物等效性。

        單次及多次口服或注射給予左氧氟沙星后,其藥代動力學呈線性曲線,可以預測其藥代動力學變化情況。每日服藥一次,劑量為500mg或750mg時,48小時后達穩態。經口每日服藥一次,一次500mg,多次給藥后血漿峰濃度和谷濃度的Mean±SD分別為5.7±1.4和0.5±0.2ug/mL;而經口每日服藥1次,一次750mg,多次給藥后血漿峰濃度和谷濃度的Mean±SD分別為8.6±1.9和1.1±0.4ug/mL。靜脈滴注給藥,每日1次,劑量為500mg時,多次給藥后血漿峰濃度和谷濃度的Mean±SD分別為6.4±0.8和0.6±0.2ug/mL,劑量為750mg時,多次給藥后血漿峰濃度和谷濃度的Mean±SD分別為12.1±4.1和1.3±0.7ug/mL。

        進食同時口服左氧氟沙星500mg將使達峰時間延遲約1小時,且降低峰濃度,片劑降低約14%,口服液降低約25%。因此,服用左氧氟沙星片劑與進食與否無關。但建議左氧氟沙星口服液應在飯前1小時或飯后2小時服用。左氧氟沙星注射給藥后血漿藥物濃度變化的時間曲線(AUC)與口服同樣劑量(mg/mg)的片劑后的時間曲線相似。因此,口服和注射兩種給藥途徑可以相互替代。

      分布

        左氧氟沙星單次或多次給藥,劑量為500mg或750mg,其平均分布容積通常炎74至112L,這表示左氧氟沙星可以廣泛分布于身體各種組織中。健康受試者大約在給藥后3小時后皮膚和體液中藥物濃度達到峰值。

        健康受試者每日一次口服給藥,劑量為750mg和500mg,多次給藥后,皮膚和血漿AUC之比約為2,體液和血漿AUC之比約為1。左氧氟沙星對肺組織的透過性也很好。單次口服給藥,劑量為500mg時,24小時后肺臟中的藥物濃度通常高于血漿濃度2~5倍,濃度范圍約為2.4~11.3ug/g。

        離體情況下,應用平衡透析法,測得所研究的各種動物在左氧氟沙星臨床相應的血清/血漿濃度范圍   ?。?~10ug/mL)內時,約有24%~38%的左氧氟沙星與血清蛋白相結合。在人類,左氧氟沙星主要和血清白蛋白相結合。左氧氟沙星與血清蛋白的結合與藥物濃度無關。

      代謝

        左氧氟沙星在血漿和尿中的立體化學結構穩定,不會代謝為其旋光異構體—D-氧氟沙星。人體對左氧氟沙星的代謝量很低,它主要以原形由尿中排出??诜o藥后,約87%的藥物在48小時內以原形形式由尿中排出,少于4%的藥物在72小時內由糞便排出。不到5%的藥物以去甲基代謝產物及N-氧化代謝產物的形式由尿中排出,這是在人類僅有的兩種代謝產物。這兩種代謝產物的藥理學活性很弱。

      排泄

        左氧氟沙星主要以原形形式由尿中排出??诜蜢o脈單次或多次給藥后,其平均終末血漿清除半衰期約為6至8小時。平均表觀清除率及腎清除率分別約為144~226mL/min及96~142mL/min。

        腎臟清除率超過腎小球濾過率說明左氧氟沙星不僅通過腎小球濾過,而且可以通過腎小管分泌。同時給予西米替丁或丙磺舒可以使左氧氟沙星的腎臟清除率分別減少約24%和35%,這說明左氧氟沙星的分泌主要發生在腎臟近曲小管。在采集的使用左氧氟沙星的受試者的新鮮尿液樣品中均未發現左氧氟沙星晶體。

      老年人

        如果考慮受試者肌酐清除率的差異,那么青年受試者和老年受試者左氧氟沙星的藥代動力學沒有顯著差別。健康老年受試者(年齡為66~80歲)口服左氧氟沙星,劑量為500mg,其平均終末血漿清除半衰期約為7.6小時,而年輕成人約為6小時。造成這種差異的原因是受試者腎臟功能狀態不同,認為不具有臨床意義。年齡對藥物的吸收也沒有影響。因此不需要單純根據年齡來調整左氧氟沙星的用藥劑量。

      兒童

        研究了6個月至16歲兒童,單次靜脈給予7mg/kg的左氧氟沙星的藥代動力學。左氧氟沙星在兒童患者體內比成年人清除的快。導致血漿暴露比成年人相應的劑量下偏低。6個月到17歲兒童患者8mg/kg,每12小時用藥1次(每次不超過250mg)能完全達到穩態血漿暴露(AUC0-24和Cmax),而成年人需要500mg,每24小時1次才達穩態血漿暴露。

      性別

        如果考慮受試者肌酐清除率的差異,那么男性和女性受試者左氧氟沙星的藥代動力沒有顯著差別。健康男性受試者口服左氧氟沙星,劑量為500mg,其平均終末血漿清除半衰期約為7.5小時,而女性約為6.1小時。造成這種差異的原因是男性和女性受試者腎臟功能狀態不同,認為不具有臨床意義。受試者性別對藥物的吸收沒有影響。不需要單純根據性別來調整左氧氟沙星的用藥劑量。

      種族

        用協方差分析的方法對72名受試者的數據進行分析以探討種族因素對于左氧氟沙星藥代動力學的影響,其中包括48名白種人和24名非白種人。受試者的種族對表觀清除率和表觀分布容積沒有影響。

      腎臟損害

        腎功能損傷的患者(肌酐清除率<50mL/min)左氧氟沙星的清除率顯著降低,血漿清除半衰期明顯延長,因此需要對這些患者的用藥劑量進行調整以避免藥物蓄積。

        無論是血液透析還是連續不臥床腹膜透析(CAPD)均不能有效的清除體內的左氧氟沙星,表示進行血液透析和CAPD后均不需補充服用左氧氟沙星。

      肝臟損害

        未對肝功能損傷患者的藥代動力學進行研究。由于左氧氟沙星的代謝量很少,因此肝功能損傷可能不會影響左氧氟沙星的藥代動力學。

      細菌感染

        患有嚴重社區獲得性細菌感染的患者左氧氟沙星的藥代動力學特征與健康受試者的藥代動力學特征相似。

      藥物相互作用

        對左氧氟沙星和茶堿、華法林、環孢霉素、地高辛、丙磺舒、西米替丁、硫糖鋁以及抗酸劑的藥代動力學之間的相互作用進行了研究(參見藥物相互作用)。

      【貯藏】遮光,密封保存(10~30℃)。

      【包裝】鋁塑泡罩包裝。①6粒/板,1板/盒;②10粒/板,1板/盒;③6粒/板,2板/盒;④6粒/板,3板/盒;⑤10粒/板,2板/盒。

      【有效期】24個月。

      【執行標準】《中國藥典》2010年版第一增補本

      【批準文號】國藥準字H20094009、國藥準字H20073451、國藥準字H20094009

      【生產企業】

        企業名稱:廣東省逸舒制藥股份有限公司

        地址:肇慶市鼎湖區城區工業區

          郵政編碼:526070

          電話號碼:0758-2685888

          傳真號碼:0758-2685666  

      醫保情況:國家醫保乙類,編號87。國家基本用藥目錄品種。
        鹽酸左氧氟沙星膠囊招商電話:020-87251823、87251578、87251158、87251805;

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